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NF-kb在肿瘤细胞中的研究进展

2014-09-28 15:09:57 来源:51毕业论文网 访问量:1812

 NF-kb在肿瘤细胞中的研究进展

吕毅
南华大学附属第二医院   湖南衡阳   421001
 
核因子kB(NF—kB)是一组重要的转录因子,参与细胞中多种生理过程,具有复杂的调节机制。生命活动中很多重要生理过程如细胞增殖、分化等是通过基因表达来实现的,这种基因表达控制首先通过特定转录因子在转录水平上进行。核转录因子(nuclear transcription factor)是一类蛋白质,它们具有和某些基因上启动子(promotor)区的固定核苷酸序列结合,而启动基因转录的功能。近年来的研究发现NF-kb在肿瘤细胞发生发展过程中具有重要和复杂的功效,总而言之,NF-kb的异常激活可导致很多与肿瘤细胞相关基因的异常表达,从而抑制肿瘤细胞凋亡,有利于正常细胞转化及肿瘤细胞血管形成和转移,直接影响恶性肿瘤细胞的发生及发展,其抑制剂的开发也为肿瘤细胞治疗提供了一种新的选择。
1.NF-kB系统的组成
NF-kB系统差不多存在于一切细胞中,由NF-kB家族和抑制物I-kB家族共同组成[1]。NF-kB家族由Rel蛋白家族中的成员以同源或异源二聚体的形式存在。在哺乳动物细胞中有五种NF-kB /Rel家族成员:RelB,C-Rel,RelA(P65), NF-kB 2(p52),NF-kB 1(p50)。每个成员含有一个由N-端300个氨基酸组成的保守的Rel同源结构域(RHD)负责DNA结合、二聚化、核定位及与I-kB抑制性亚单位相互作用,其中P65含有转录活化区域。尽管存在多种Rel家族成员,但习惯上通常把由多肽p65和p50两个蛋白亚基组成的同源或异源性二聚体称为NF-kB,其中异源性二聚体活性较强,在NF-kB异源性二聚体中,虽然二种亚单位均能与DNA结合,但只有P65在蛋白的C末端含有转录激活区域,能直接作用于转录元件而激活转录过程[2]。静息时NF-kB二聚体与I-kB蛋白家族构成三聚体而存留于胞浆,当细胞受到外界因素,如细菌或病毒感染、炎症细胞因子、TNF、LPS、紫外线照射、电离辐射等刺激后,I-kB将发生磷酸化并迅速降解,NF-kB被释放,激活并进入细胞核,结合于特异性DNA位点,从而启动很多基因的转录,发挥其重要的生物学作用[3]。IκB蛋白家族是NF-kb的抑制物,目前已知包括I-kBα、I-kBβ、I-kBγ/p105、I-kBδ、I-kBε、Bcl-3、P100等成员。该家族成员分子中均含有5-7个约含30个氨基酸的锚蛋白重复序列,这是I-kB与NF-kB相互作用的结构基础。I-kB通过非共价键掩盖NF-kB的核定位信号(NLS)而阻止NF-kB的核转位。
2. NF-KB蛋白家族及结构
在哺乳动物细胞中共有五种NF-kb家族成员[4],它们是原癌基因C—Rel、NF—κB1(p50/p105)、NF—κB2(p52/p100)、Re1A(p65)、RelB。这些蛋白都有一个大约由300个氨基酸组成的氨基末端,称为Rel同源区(Rel homogeneous domain,RHD)或NRD(NF—κB/Rel/dorsa1)。其RHD内含DNA结合区,二聚体化区和核定位序列,分别具有与DNA -κB序列结合、与同源或异源亚基二聚体化以及与NF-kb抑制蛋白(IKB)家族成员相互作用并携带核定位信号(NLS),参与活化的NF-kb由细胞质向细胞核的迅速移动等功能。
根据结构、功能和合成方式的不同,Rel蛋白分为两类。一类为P50(NF-KB1)和P52(NF-KB2),分别由含有C-末端锚蛋白重复序列(ahkrin repeat motif)的前体蛋白p105和p100通过ATP依赖蛋白水解过程裂解而形成。该类蛋白含有RHD,但缺乏转录活性区,无独立激活基因转录的功能。另一类为p65(RelA),Rel(c-Rel),Rel B和果蝇的dorsal、Dif和Relish,它们没有前体,除N端的RHD外,其C-端有一个或多个转录活性区,具有直接作用转录设备而激活基因转录的功能。除RelB外,其他成员在体外都可形成同二聚体或异二聚体,RelB只能形成由p50或p52组成的二聚体。
3.NF-kb的激活过程
细胞处于静息状态时,NF-kb-IκBs复合物(NF-kb-IκBα、NF-kb-IκBε)在胞浆与胞核之间穿梭,处于动态平衡。各种信号通过降解IκBs的方式来活化NF-kb,活化的NF-kb然后进入细胞核内与DNA结合。IκBs首先是在IκBs激酶(IKK)催化下使其的32和36位丝氨酸残基磷酸化。接着IκBs在SCF-E3泛素化酶复合体的催化作用下多泛素化而被蛋白酶降解。活化的NF-kb转位到核内与其相关的DNA基序结合以诱导靶基因的转录。这种方式的NF-kb活化途径被称为经典的NF-kb活化途径。NF-kb通过该途径调节的目的基因有炎症介质、细胞因子(如TNF-α、IL-1等)、黏附分子、急性期蛋白及可诱导的效应期酶等。
其他的不被人所熟知的途径也能从IκBs中活化部分的NF-kb。这些途径包括酪氨酸磷酸化诱导的IκBs解离途径途径和蛋白激酶-2诱导的IκBs的流动加快的方式。释放后的NF-kB可以通过例如修饰自身的亚单位的方式来影响自身的转录激活效能。活化的NF-kb快速的诱导编码IκBα的基因的转录,因此产生高水平的自身抑制剂。新合成的自由的IκBα进入细胞核内,然后使DNA上NF-kb解离并且将NF-kb排出细胞核,因而恢复到静息状态。

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